Малярия: клиническая диагностика, химиотерапия и профилактика

А.М. Бронштейн, В.П. Сергиев
Институт медицинской паразитологии и тропической медицины им. Е.И.Марциновского Минздрава РФ, Москва
В.И. Лучшев, С.А. Рабинович
Кафедра инфекционных болезней, тропической медицины и эпидемиологии Российского государственного медицинского университета, Москва


Ситуация по малярии в мире не улучшается, а в ряде регионов ухудшилась. Малярия продолжает оставаться одной из серьезнейших проблем здравоохранения для многих регионов мира. Более 2 млрд человек живут в 100 странах тропического и субтропического климата, где риск заражения высок. Ежегодно в мире заболевают малярией около 110 млн человек, и от 1 до 2 млн человек, преимущественно дети до 5 лет, ежегодно умирают от малярии в этих странах. В тех государствах, на территории которых она была ранее ликвидирована, возрастает число "завозных" случаев малярии и вторичных случаев от завозных, продолжают отмечаться летальные исходы тропической малярии.

Рис. Жизненный цикл возбудителя малярии (из Harrison"s Principles of Internal Medicine, 14th ed.) >>>

В первой половине ХХ века малярия была самой серьезной тропической болезнью. В 50-х годах ВОЗ приступила к выполнению Глобальной программы ликвидации малярии. В результате обширных противомалярийных мероприятий в ряде районов заболевание удалось ликвидировать, в других оно было взято под контроль. Однако и в настоящее время малярия - наиболее широко распространенная в мире тропическая болезнь - является одной из серьезнейших проблем здравоохранения почти для 100 стран Азии, Африки, Южной Америки.
Более 2 млрд человек, или около половины населения Земли, живут в условиях риска заражения малярией. Ежегодно в мире заболевает 110 млн человек, из которых 90 млн - в Африке, в районах, расположенных к югу от Сахары, где преобладает тропическая малярия - наиболее тяжелая форма инфекции. По данным ВОЗ, каждый год от малярии умирает от 1 до 2 млн человек, причем в основном это дети в возрасте до 5 лет. В целом ситуация по малярии в мире не улучшается, а в ряде мест за последние 10 лет ухудшилась. Во многих районах мира, где происходят войны, в зонах социальных конфликтов или массового скопления беженцев, на территориях интенсивного хозяйственного освоения в связи с орошением ситуация драматически ухудшилась. Болезнь, в массе побежденная в 50-е годы, вернулась, и миллионы людей страдают и умирают [1 - 3].
Во многих эндемичных регионах мира у малярийных паразитов, преимущественно у Plasmodium falciparum, регистрируется резистентность к противомалярийным препаратам, которая нередко носит характер множественной устойчивости. Около 70 видов комаров, переносчиков малярии, выработали устойчивость к инсектицидам. Не увенчавшаяся успехом попытка во многих странах в 50 - 60-е годы истребить комаров широким применением ДДТ нанесла серьезный ущерб экологии. Сейчас ведутся активные работы по созданию противомалярийной вакцины, однако для этого потребуется как минимум еще 5 - 10 лет [1].

Таблица 1. Страны, эндемичные по малярии [1]

Континент, регион

Страна

Азия и Океания

Азербайджан, Афганистан, Бангладеш, Бутан, Вануату, Вьетнам, Индия, Индонезия, Иран, Ирак, Йемен, Камбоджа, КНР, Лаос, Малайзия, Мьянма, Непал, ОАЭ, Оман, Пакистан, Папуа-Новая Гвинея, Саудовская Аравия, Соломоновы Острова, Сирия, Таджикистан, Таиланд, Филиппины, Шри Ланка

Африка

Алжир, Ангола, Бенин, Ботсвана, Буркина-Фасо, Бурунди, Габон, Гамбия, Гана, Гвинея, Гвинея-Бисау, Джибути, Египет, Заир, Замбия, Зимбабве, Камерун, Капо-Верде, Кения, Конго, Кот-д"Ивуар, Коморские острова, Либерия, Маврикий, Мавритания, Мадагаскар, Малави, Мали, Марокко, Мозамбик, Намибия, Нигер, Нигерия, Сан-Томе и Принсипи, Свазиленд, Сенегал, Сомали, Судан, Сьерра-Леоне, Танзания, Того, Уганда, ЦАР, Чад, Экваториальная Гвинея, Эфиопия + Эритрея, ЮАР

Центральная и Южная Америка

Аргентина, Белиз, Боливия, Бразилия, Венесуэла, Гаити, Гайана, Гватемала, Гвиана Французская, Гондурас, Доминиканская Республика, Колумбия, Коста-Рика, Мексика, Никарагуа, Панама, Парагвай, Перу, Сальвадор, Суринам, Эквадор

Ориентировочно около 9000 завозных случаев малярии в год регистрируется в странах Европы и Северной Америки среди людей, вернувшихся из регионов, где она распространена. Выезжающие в эндемичные по малярии страны часто не осведомлены о причинах заболевания малярией и путях ее профилактики. В одном из исследований установлено, что только 30% путешественников из Европы знали, что малярия передается через укусы комаров, активно нападающих в сумерках и на рассвете [4].
Помимо естественного заражения через укусы комаров человек может заразиться малярией при гемотрансфузии от зараженного донора. Ежегодно регистрируются случаи "прививной" малярии, заражение которой происходит при переливании крови или использовании нестерильных шприцев. Этому способствует рост наркомании. Передача малярии может произойти от больной матери плоду, чаще во время родов, реже - при прохождении паразитов через плаценту. При малярии, возникающей от введения возбудителя с зараженной кровью, не образуется тканевых стадий паразита.
Опасность состоит также в том, что в тех странах, где малярия отсутствует, врачи могут не распознать ее симптомы, не провести обследование и не назначить специфическую химиотерапию, и это в ряде случаев при соответствующей эпидемиологической ситуации может способствовать распространению малярии, а при тропической малярии создает угрозу жизни больного.
В бывшем Советском Союзе малярию удалось практически ликвидировать, сохранились лишь отдельные очаги в южных республиках. Однако сейчас она вновь активизировалась в Таджикистане и Азербайджане. В районах передвижения беженцев через границы малярия распространяется особенно быстро. В частности, чрезвычайно трудно проводить мероприятия по борьбе с малярией при передвижении беженцев из Афганистана и Таджикистана [5]. Ежегодно в России регистрируются сотни случаев "завозной" малярии, в том числе и в Москве, при этом в некоторых случаях тропической малярии вследствие поздней диагностики и/или неправильного диагноза отмечались летальные исходы. В России в 1991 г было зарегистрировано 106 случаев завозной малярии, в 1992 г. - 200, (5 больных умерли); в 1993 г. - 327, в 1994 г. - 336 (2 умерли), в 1995 г. - 413, в 1996 г. - 617 (3 умерли), в 1997 г. - 787 больных (4 умерли).
Опасность распространения малярии стоит настолько остро, что в 1992 г. ВОЗ созвала в Амстердаме специальное совещание министров здравоохранения и политиков из 107 стран для согласования глобальной стратегии борьбы с этой болезнью. До этого подобный мировой форум собирался только один раз - для обсуждения проблемы СПИДа. Ликвидация малярии, провозглашенная в 60-е годы, сейчас недостижима. Вместо этого определена новая цель - содействие максимально ранней диагностике и лечению больных, борьба с эпидемиями и проведение дифференцированной, с учетом местных условий, борьбы с переносчиками [1].

Возбудители

Малярию у человека вызывают четыре вида возбудителя: Plasmodium vivax - возбудитель трехдневной малярии, широко распространенный в странах Азии, Океании, Южной и Центральной Америки; P. ovale (овале-малярия) - возбудитель малярии типа трехдневной, ареал в основном ограничен Экваториальной Африкой, отдельные случаи зарегистрированы на островах Океании и в Таиланде; P. malariae - возбудитель четырехдневной малярии и P. falciparum - возбудитель тропической малярии, основной вид возбудителя в Экваториальной Африке, широко распространен в некоторых странах Азии, Океании, Южной и Центральной Америки.
Жизненный цикл развития возбудителей малярии сложен (рис. 1), размножение происходит бесполым и половым путем, со сменой хозяев. Половой цикл - спорогония - происходит в организме комаров рода Anopheles, где образуются спорозоиты - стадия, вызывающая заражение человека. Спорозоиты при укусе зараженного комара с его слюной попадают в организм человека, достигают печени, внедряются в гепатоциты и превращаются в шизонты. С этого момента начинается бесполое развитие паразита в гепатоцитах (первая стадия развития плазмодиев в организме человека) - тканевая или преэритроцитарная шизогония. В результате многократного деления тканевых шизонтов образуется большое количество тканевых мерозоитов, варьирующее в зависимости от вида возбудителя малярии. Мерозоиты поступают в кровоток, где внедряются в эритроциты. Тканевая шизогония не сопровождается какими-либо клиническими проявлениями.

Основные показатели плохого прогноза
при тропической малярии [7]

Клинические
Возраст до 3 лет
Глубокая кома
Судороги
Отсутствие корнеальных рефлексов
Децеребрационная ригидность
Почечная недостаточность
Отек легких
Кровоизлияние в сетчатку

Лабораторные
Гиперпаразитемия (более 250 000 паразитов в 1 мкл крови или более 5 % пораженных эритроцитов)
Различные возрастные стадии паразита в периферической крови, наличие гаметоцитов
Лейкоцитоз (более 12, 0 • 109/л)
Гематокрит (менее 20 %)
Гемоглобин (ниже 70 г/л)
Глюкоза в крови менее 2,2 мкмоль/л (менее 40 мг/дл)
Мочевина в крови более 21,4 мкмоль/л (более 60 мг азота)
Низкий уровень глюкозы в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ)
Высокий уровень молочной кислоты в ЦСЖ
(более 6 мкмоль/л)
Креатинин более 265 мкмоль/л (более 3,0 мг/дл)

Более чем трехкратное повышение активности аминотрасфераз в сыворотке

С начала развития паразита в эритроците начинается эритроцитарная шизогония, с которой связаны клинические проявления болезни. По мере роста паразита в эритроците развиваются бесполые (трофозоиты и шизонты) и половые формы - гаметоциты. Длительность одного цикла эритроцитарной шизогонии у P. vivax, P. ovale, P. falciparum - 48 ч, у P. malariae - 72 ч. Минимальная продолжительность инкубационного периода при малярии, обусловленной P.vivax - 12 - 17 дней, P. ovale - 16 - 18 дней, P. malariae - 18 - 40 дней и P. falciparum - 9 - 14 дней.
Для P. vivax и в меньшей степени для P. ovale характерны два типа тканевых шизонтов. Наряду с указанными выше тканевыми шизонтами, развитие которых происходит относительно быстро вслед за их образованием, часть тканевых шизонтов длительно сохраняется в тканях печени в состоянии покоя (так называемые гипнозоиты). Гипнозоиты активизируются либо через 6 - 8 мес после первичных проявлений, что характерно для штаммов с короткой инкубацией, либо через 10 - 14 мес (или позже, вплоть до 3 лет) у штаммов с длительной инкубацией.Именно гипнозоиты обусловливают отдаленные рецидивы после первичных проявлений или первичные приступы при малярии с длительной инкубацией.
Морфологические особенности эритроцитарных бесполых и половых форм плазмодиев позволяют проводить дифференциальный диагноз разных видов возбудителей малярии в препаратах крови - в толстой капле и тонком мазке. У P. falciparum в периферической крови в отличие от остальных видов возбудителей малярии обнаруживаются в основном кольцевидные стадии трофозоитов и взрослые гаметоциты. Остальные стадии этого вида возбудителя проходят развитие в капиллярах внутренних органов и попадают в периферическую кровь преимущественно при "злокачественном" течении тропической малярии, очевидно, вследствие нарушения микроциркуляции.

Патогенез и клинические проявления

Трехдневная, четырехдневная и овале-малярия являются доброкачественными инфекциями и почти никогда не приводят к летальному исходу, в то время как тропическая малярия при позднем и / или неадекватном лечении практически всегда ведет к смерти больного.
Возникновение лихорадочных приступов при малярии обусловлено гемолизом эритроцитов и выходом мерозоитов в плазму. Малярия, как правило, всегда ведет к анемии, в патогенезе которой имеет значение ряд факторов: внутрисосудистый гемолиз инфицированных эритроцитов, фагоцитоз клетками ретикулоэндотелия селезенки как инфицированных, так и неинфицированных эритроцитов, и секвестрация эритроцитов, содержащих зрелые паразиты, в костном мозге. Имеют значение также иммунные механизмы. Степень анемии зависит от вида паразита, а также от интенсивности и длительности инфекции. Тяжесть малярии у коренных жителей развивающихся стран усугубляется дефицитом железа и фолиевой кислоты в пищевом рационе.
Патофизиология тропической малярии и механизмы, ведущие к развитию тяжелых осложнений при тропической малярии (синдром " злокачественной малярии") , недостаточно ясны. В настоящее время концепция патогенеза злокачественной малярии основана на " механической" и "иммунологической" теориях с выделением основных патогенетических механизмов, ведущих к нарушению метаболизма, микроциркуляции, отеку легких, нарушению функции почек и свертывающей системы крови [6].
Основным механизмом развития осложнений при тропической малярии является скопление (секвестрация) инвазированных эритроцитов в сосудах внутренних органов, преимущественно головного мозга, а также почек, печени, кишечника, костного мозга, плаценты и др. Секвестрация эритроцитов сопровождается их адгезией к эндотелию сосудов, что ведет к нарушению микроциркуляции и, следовательно, к гипоксии тканей и анаэробному гликолизу с накоплением молочной кислоты [6].
Получены данные, свидетельствующие, что взаимодействие инфицированных эритроцитов, лимфоцитов и макрофагов способствует высвобождению ими интерлейкина-1 (IL - 1), фактора некроза опухоли (TNF) и других цитокинов, свободных окислительных радикалов, активации комплемента и образованию иммунных комплексов, повреждающих эндотелий сосудов и вызывающих адгезию эритроцитов [6].
Клинические проявления малярии зависят от иммунного статуса больного и вида возбудителя. У неиммунных в отношении малярии или больных с недостаточно выраженным иммунитетом (жителей неэндемичных регионов, беременных, детей младшего возраста, больных с тяжелой сопутствующей органной патологией) первые приступы могут протекать при очень низкой паразитемии, иногда не выявляемой микроскопически. Это диктует необходимость в случае предполагаемой возможности заражения малярией проводить повторное исследование крови через 12 ч, но не позднее чем через 24 ч.
У больных, обладающих частичным иммунитетом (взрослые коренные жители эндемичных зон) инфекция может протекать как паразитоносительство без клинических проявлений. Однако возможно обострение течения малярии у паразитоносителей, ведущее к развитию клинических проявлений болезни, при состояниях, ведущих к снижению иммунитета, - беременность, присоединение тяжелой органной патологии, сопутствующие бактериальные и вирусные инфекции, хирургические вмешательства, а также при выезде и длительном пребывании вне эндемичной зоны вследствие утраты иммунитета.
Трехдневная и овале-малярия. Выраженных различий в клинических проявлениях не отмечается. Заболевание начинается после короткой (12 - 17 дней) или длительной (10 - 14 мес) инкубации. За несколько часов или дней до возникновения лихорадки может отмечаться продромальный период (познабливание, субфебрилитет, недомогание, головная боль). Иногда наблюдается инициальная лихорадка неправильного типа продолжительностью от 2 до 5 дней. Следует отметить, что отсутствие типичных пароксизмов в этот период может быть причиной неправильного диагноза и поздней диагностики , особенно в сезон массовых вирусных респираторных заболеваний. Типичный пароксизм малярии протекает с чередованием фаз: озноб, жар, пот.
Обычно приступ начинается в первой половине дня с озноба. Температура тела достигает 39 - 40оС, а при последующих пароксизмах может превышать 41оС. Продолжительность этого периода от 15 мин до 2 - 3 ч. Озноб сменяется жаром. Кожа горячая, гиперемированная, некоторые больные в этот период возбуждены. Жар может сохраняться до 6 ч. В конце приступа температура начинает снижаться, жар сменяется профузным потоотделением. Продолжительность этого периода 1 - 2 ч, после чего, как правило, больной на короткое время засыпает. Следующий пароксизм наступает через день.
Если больной не получает специфическую терапию, то приступы повторяются в течение 3 - 6 нед, постепенно становясь более легкими, и затем самостоятельно прекращаются. Через 10 - 14 дней от начала заболевания отмечаются анемия, гепато- и спленомегалия, которые, как правило, выражены умеренно. У больных, не получавших специфическую терапию или неадекватно леченных, могут развиться ранние рецидивы, обусловленные активизацией эритроцитарной стадии возбудителя (в срок до 2 мес после окончания первичных проявлений), и отдаленные рецидивы (обычно через 6 - 8 мес). При рецидивах первые лихорадочные приступы наступают при более высоком уровне паразитемии вследствие частичного развития иммунитета и повышения пирогенного порога.
Серьезным, но редким осложнением трехдевной малярии является разрыв селезенки, требующий немедленного хирургического лечения.
Овале-малярия обычно протекает более легко, чем трехдневная, сопровождаясь более низкой паразитемией.
Четырехдневная малярия. Инкубационный период составляет от 3 до 6 нед. Начало болезни острое, с первого приступа устанавливается строгая периодичность приступов - через 2 дня на 3-й. Пароксизмы начинаются обычно в полдень. Они характеризуются наиболее длительным ознобом по сравнению с другими формами малярии. Длительность самого пароксизма также значительная и в среднем составляет 13 ч. Анемия, сплено- и гепатомегалия развиваются медленно и выявляются не ранее чем через 2 нед от начала заболевания.
Клинические проявления четырехдневной малярии при отсутствии лечения купируются самостоятельно через 8 - 14 приступов. Обычно бывает 1 - 3 рецидива, которые возникают после коротких (14 - 53 дня) ремиссий. Однако эритроцитарная шизогония на очень низком уровне может продолжаться многие годы. Вследствие возможности длительного сохранения в крови возбудителей четырехдневной малярии при отсутствии клинических проявлений болезни передача инфекции может произойти при переливании свежей или кратковременно (около недели) консервированной крови, а также при использовании инфицированных паразитами игл и шприцев. Описано заражение реципиента четырехдневной малярией от донора, который болел этой формой малярии 52 года назад. Среди особенностей четырехдневной малярии следует также отметить, как правило, низкую паразитемию, что затрудняет лабораторную диагностику [5].
Четырехдневная малярия обычно протекает доброкачественно. Однако в эндемичных зонах Африки отмечается корреляция между этой формой малярии и нефротическим синдромом, преимущественно у детей. На базальной мембране клубочков больных с нефротическим синдромом в эндемичных зонах обнаружены иммунные комплексы, в состав которых входит антиген P. malariae. Прогноз при этом поражении, как правило, плохой.
Тропическая малярия - наиболее тяжелая форма малярии. Поскольку болезнь уже в первые дни может принять опасное для жизни течение, необходимо максимально раннее выявление и лечение этой формы малярии. Расширение контактов со странами так называемого малярийного пояса способствует учащению завоза тропической малярии в Россию. Социальная напряженность, политическая нестабильность и массовая трансграничная миграция населения привели к стойкому присутствию тропической малярии в Таджикистане [5].
Инкубационный период составляет 8 - 16 дней. Продромальный период отмечается обычно у неиммунных больных и проявляется головной болью, миалгиями, познабливанием, тошнотой, поносом. Длительность этого периода - от нескольких часов до нескольких дней. У больных, впервые заразившихся тропической малярией, обычно наблюдается инициальная лихорадка. Через несколько дней после начала лихорадочного периода начинаются типичные пароксизмы. Особенностями пароксизмов при тропической малярии являются их малая продолжительность и выраженный озноб. Иногда пароксизмы наступают без озноба, на стадии жара. Температура быстро достигает 39 - 41оС и держится 12 - 24 ч.
Часто отмечается полиморфизм температурных кривых: от типичных пароксизмов через день до ежедневных и даже наступающих дважды в день приступов. Возможна постоянная лихорадка. При длительных ежедневных приступах вместо апирексии наблюдается субфебрильная температура.
Уже после первых приступов малярии развивается анемия, которая при тропической малярии более выражена, чем при других формах. Увеличение печени и селезенки отмечается обычно через неделю. В эти же сроки возможно появление желтухи и гиперферментемии. Подобная клиническая картина наблюдается при обычном течении тропической малярии, однако опасность этой формы заключается в том, что при поздней диагностике и лечении она может принять злокачественное течение. Особенно увеличивается риск при постановке диагноза позднее 6-го дня болезни.

Прогностически неблагоприятными признаками, указывающими на возможность развития злокачественной малярии, являются ежедневная лихорадка, особенно при отсутствии апирексии между приступами, сильная головная боль, судороги. Из лабораторных показателей - высокая паразитемия (более 100 000 паразитов в 1 мкл крови), наличие гаметоцитов* в периферической крови и нарастающий лейкоцитоз.

* При первичном заражении тропической малярией обнаружение гаметоцитов в периферической крови - грозный прогностический признак, свидетельствующий о давности болезни не менее 7 - 12 дней.

Летальность при тяжелой тропической малярии колеблется от 10 до 40 % и зависит от оснащенности клиники, времени начала лечения и его адекватности [6, 7].
Церебральная малярия является наиболее частым осложнением тропической малярии. В ее течении различают стадии сомноленции, сопора и комы. Длительность и выраженность каждого периода могут варьировать, поэтому у ряда больных можно не заметить перехода из одной стадии в другую. В период комы сознание отсутствует, отмечается арефлексия, зрачки расширены. Температура в период сомноленции интермиттирующая, при сопоре и коме - неправильного типа или постоянная. В крови помимо большого количества кольцевидных форм могут быть обнаружены паразиты и на других стадиях развития, что характерно для синдрома злокачественной малярии. На высоте комы резко ускорена СОЭ, отмечаются нейтрофильный лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом, выраженная анемия.
Острая почечная недостаточность является самостоятельной формой злокачественной малярии, но может сопутствовать и другим осложнениям тропической малярии. Выраженные изменения в почках, иногда с некрозом канальцев, приводят к развитию олигурии и анурии. Моча низкой плотности, в осадке выраженная протеинурия, цилиндрурия, пиурия, микрогематурия. В крови повышается содержание азотистых шлаков.
Острый гемолиз при тропической малярии возникает в результате массивного спонтанного разрушения инвазированных и неинвазированных эритроцитов при высокой паразитемии вследствие резкого усиления активности ретикулоэндотелиальной системы и иммунопатологических сдвигов. Острый гемолиз может быть спровоцирован также назначением медикаментозных средств, прежде всего хинина. Главные симптомы гемоглобинурии - появление мочи красного или черного цвета, анемия, лейкоцитоз, ускорение СОЭ. При гемоглобинурии возможно развитие почечной недостаточности, что может привести к смерти больного. В благоприятных случаях гемолиз прекращается в течение 2 - 5 дней.
Острый отек легких - одно из тяжелейших осложнений тропической малярии, часто ведущее к летальному исходу. Отек легких развивается вследствие секвестрации лейкоцитов в легочных капиллярах и повышения проницаемости последних за счет выделения эндотоксинов. Причиной отека легких также может быть введение больному избыточного количества жидкости. Отек легких может развиться через несколько дней после адекватного лечения, что отличает патофизиологию этого осложнения от других тяжелых проявлений злокачественной малярии.
Гипогликемия является важным компонентом патофизиологии злокачественной малярии. Гипогликемия при тропической малярии развивается вследствие снижения глюкогенеза в печени, увеличения потребления глюкозы паразитами и стимуляции секреции инсулина. Гипогликемия также может быть следствием гиперинсулинемии после назначения хинина. Она обычно сопровождается ацидозом с накоплением молочной кислоты в тканях и является одним из факторов, способствующих летальному исходу. Особенно опасно при тропической малярии развитие гипогликемии у беременных.
Имеется много случаев, когда вследствие ряда объективных и субъективных причин (необращение больных в лечебное учреждение, неверный диагноз, выбор неэффективной схемы химиотерапии и т.д.) лечение было неэффективным и не предотвратило летального исхода.
Малярия у детей и беременных женщин. Особую проблему тропическая малярия представляет для детей младшего возраста и беременных. Наиболее частым и серьезным осложнением у детей является относительно быстрое развитие церебральной малярии и тяжелой анемии (иногда в течение 1 - 2 дней).
Среди жителей эндемичных по малярии очагов беременные являются наиболее угрожаемой по тяжелому течению малярии группой населения. При отсутствии адекватной терапии относительно быстро и часто развивается синдром "злокачественной малярии", возможны выкидыши, преждевременные роды, задержка роста и гибель плода. Летальность беременных в 2 - 10 раз выше, чем небеременных женщин [6, 7].

Лабораторная диагностика

Вследствие неспецифической симптоматики клиническая картина позволяет лишь предполагать малярию. Для подтверждения диагноза необходимы учет географического анамнеза и лабораторная диагностика: исследование препаратов крови - толстых капель и тонких мазков у больных с подозрением на малярию. В первую очередь к ним следует отнести пациентов из группы риска, каковыми являются все прибывшие из эндемичных по малярии районов, у которых лихорадка появилась в период до 2 лет после выезда из эндемичного очага [5, 8]. Таким образом, у пациентов группы риска необходимо исследовать кровь после возвращения из эндемичных регионов при любом повышении температуры тела.
Микроскопирование препаратов крови, окрашенных по Романовскому - Гимзе, до настоящего времени остается основным методом лабораторной диагностики малярии. Однако этот метод имеет определенные ограничения, обусловленные слабой чувствительностью при низкой, близкой к субмикроскопической, паразитемии и необходимостью иметь квалифицированный персонал, который должен регулярно обучаться. Вследствие этого рутинная микроскопическая диагностика во многих лечебно-профилактических учреждениях не всегда осуществляется на достаточно высоком уровне. В связи с этим в последние годы активно изучаются методы диагностики тропической малярии путем выявления малярийного антигена с помощью иммунологических тестов [1].

Лечение

Несмотря на проблемы, связанные с лекарственной устойчивостью, малярия при ранней диагностике и срочной терапии остается излечиваемой болезнью. Основная цель клинического обследования больного малярией или больного, у которого подозревается малярия, - оценить тяжесть болезни и возможный риск развития осложнений. Если у пациента была рвота менее чем через 30 мин после приема препарата, следует повторно принять ту же дозу. Если рвота отмечалась через 30 - 60 мин после приема таблеток, дополнительно назначают еще половину дозы этого препарата. При обследовании больного всегда необходимо выяснить, принимал ли он ранее противомалярийные препараты, чтобы при необходимости подобрать препараты другого ряда и оценить возможность их лекарственного взаимодействия.
Противомалярийные препараты в зависимости от их воздействия на ту или иную стадию развития паразита делятся на тканевые шизонтоциды и гематоциды. Выбор препарата зависит от целей применения. Успех лечения малярии в значительной степени определяется своевременностью и правильностью выбора препарата.
Для лечения острых проявлений малярии назначают гематоциды. При обнаружении у больного P. vivax, P. ovale, P. malariae назначают препараты группы 4-аминохинолинов (хлорохин, нивахин, амодиахин и др.). Наиболее распространенный препарат хлорохин (делагил) назначают по следующей схеме : в 1-е сутки 10 мг/кг основания (первая доза) и 5 мг/кг (вторая доза) с интервалом 6 ч, на 2-е и 3-и сутки - по 5 мг/кг. Всего на курс 25 мг/кг основания.
Имеются отдельные сообщения о резистентности штаммов P. vivax к хлорохину в Бирме, Индонезии, Папуа-Новой Гвинее и в Вануату. В этих случаях лечение следует проводить мефлохином или хинином по схеме лечения неосложненной тропической малярии (см. ниже) [2, 9].
С целью радикального излечения (предупреждения отдаленных рецидивов) при малярии, вызванной P. vivax или P. ovale, по окончании курса хлорохина применяют тканевой шизонтоцид - примахин. Примахин назначают в течение 14 дней в дозе 0,25 мг/кг ( основания ) в сутки. Штаммы P. vivax, резистентные к примахину ( так называемые штаммы типа Чессон), встречаются на островах Тихого океана и в странах Юго-Восточной Азии. В этих случаях одной из рекомендуемых схем является прием примахина в дозе 0,25 мг/кг в сутки в течение 21 дня. При назначении примахина возможно развитие внутрисосудистого гемолиза у пациентов с дефицитом фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) эритроцитов. У больных с дефицитом Г-6-ФД при необходимости можно применять альтернативную схему лечения примахином: 0,75 мг/кг в сутки 1 раз в неделю на протяжении 8 нед [2, 9].
В соответствии с рекомендациями ВОЗ при обнаружении у больного P. falciparum в случаях нетяжелого течения и отсутствия прогностически неблагоприятных показателей препаратами выбора являются мефлохин или галофантрин. При отсутствии мефлохина и галофантрина, при наличии противопоказаний к назначению этих препаратов или выявленной резистентности к ним назначают хинин в комбинации с антибиотиками (тетрациклин, доксициклин). В регионах, где отмечается резистентность P. falciparum к фансидару, мефлохину и хинину, для лечения неосложненной тропической малярии рекомендуется использовать комбинацию мефлохина с препаратами артемизинина (артесунат, артеметр) [2, 9].
Хинин является основным средством для лечения тропической малярии у беременных. Для лечения неосложненной тропической малярии у беременных, за исключением I триместра беременности, можно использовать мефлохин [6, 7].
Летальный исход при осложненной тропической малярии обычно наступает в течение 96 ч, поэтому цель химиотерапии - достичь терапевтической концентрации химиопрепаратов как можно быстрее.
При лечении тропической малярии "злокачественного течения" (осложненной, тяжелого течения) применяют инъекционные формы хинина путем внутривенных медленных (в течение 4 ч) капельных вливаний. В этих случаях рекомендуется начинать лечение с дозы хинина 20 мг на 1 кг массы тела, в дальнейшем использовать дозу 10 мг/кг. В качестве вводимой жидкости обычно применяют 5% раствор глюкозы. Интервал между внутривенными капельными введениями хинина - 8 ч. Внутривенные вливания хинина проводят до выхода больного из тяжелого состояния, после чего переходят на пероральный прием хинина [6, 7].
В качестве альтернативного метода лечения этой формы тропической малярии, прежде всего в районах, где отмечается резистентность к хинину (в частности, в некоторых районах Юго-Восточной Азии), можно использовать производные артемизинина для парентерального (внутримышечного или внутривенного) введения, назначаемые в течение 7 дней, в комбинации с одной дозой мефлохина [9].
В тех случаях, когда пероральное или парентеральное введение препаратов невозможно (например, при лечении тяжелой малярии в полевых условиях или у детей раннего возраста), можно использовать артемизинин в форме ректальных суппозиториев (Rectocap®). Rectocap® у больных тропической малярией при назначении гепарина и глюкокортикоидов не дает полный паразитоцидный эффект, но предотвращает летальный исход и дает время для транспортировки больного в клинику [1, 10].
Больные с синдромом злокачественной малярии должны госпитализироваться в специализированное отделение, при необходимости - в отделение интенсивной терапии, имеющее оборудование для проведения гемодиализа, и постоянно находиться под наблюдением медицинского персонала. Лечение почечной недостаточности, острого гемолиза с анемией и шоком, отека легких и других осложнений тропической малярии проводят на фоне противомалярийной терапии по общим принципам [6, 7]. Опыт показывает, что у больных тропической малярией при назначении гепарина и глюкокортикоидов возможно развитие тяжелых осложнений, и в настоящее время препараты этих групп не рекомендуются для лечения осложнений у больных тропической малярией [6, 7].

Учитывая возможность летальных исходов при тропической малярии и быстрый переход от доброкачественного течения к злокачественному, лечение следует назначать экстренно. Поэтому при подозрении на малярию и появлении первых симптомов болезни (внезапное повышение температуры, головная боль, боли в мышцах, диарея и др.) в случае невозможности немедленного лабораторного исследования необходимо экстренно приготовить тонкие мазки и толстые капли крови и, не дожидаясь результатов лабораторного исследования, провести превентивное лечение. С этой целью наиболее целесообразно назначение мефлохина или галофантрина, поскольку в большинстве эндемичных очагов в настоящее время отмечается устойчивость P. falciparum к хлорохину. Если мефлохин использовался для профилактики малярии, то его не следует применять для превентивного лечения.

В настоящее время в различных регионах мира регистрируются случаи малярии, резистентные к широко применяемым антималярийным препаратам, и тенденция к снижению чувствительности возбудителей малярии неуклонно возрастает. Поэтому при лечении больного необходимо контролировать уровень паразитемии, и если через 48 ч от начала лечения паразитемия существенно не уменьшается, следует заменить препарат и изменить схему лечения. При частичной резистентности рецидив тропической малярии может наступить и в более поздние сроки. В связи с этим в течение 1 - 1,5 мес после завершения курса химиотерапии целесообразно с интервалом 1 - 2 нед исследовать препараты крови на малярию.

Таблица 2
ОСНОВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕОСЛОЖНЕННОЙ МАЛЯРИИ >>>

В настоящее время завершаются клинические испытания препарата Pyronaridine, которым планируется заменить хлорохин в лечении неосложненной тропической малярии, и комбинированного препарата Chlorproguanil/Dapsone в качестве потенциальной альтернативы Sulphadoxine/Pyrimethamine [1].

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ МАЛЯРИИ

Эффективность лечения оценивают по трем градациям: ранняя неэффективность, поздняя неэффективность и эффективное лечение.
Ранняя неэффективность (РН):
- развитие клинических симптомов тяжелой малярии на 1, 2 или 3-й день лечения на фоне паразитемии;
- температура от 37,50С на 2-й день лечения и увеличение уровня паразитемии по сравнению с уровнем до лечения;
- температура от 37,50С на 3-й день лечения при наличии паразитемии;
- паразитемия на 3-й день лечения от 25 % по сравнению с уровнем паразитемии до лечения.
Поздняя неэффективность (ПН):
- развитие клинических симптомов тяжелой малярии при наличии паразитемии с 4-го по 28-й день от начала лечения при отсутствии признаков РН;
- температура от 37,50С при наличии паразитемии с 4-го по 28-й день лечения при отсутствии признаков РН.

Эффективность лечения:
- отсутствие паразитемии и температура ниже 37,50С на 28-й день от начала лечения при отсутствии признаков РН или ПН.
Контроль эффективности лечения проводится путем исследования толстой капли крови с подсчетом паразитемии в 1 мкл крови. Эти исследования выполняют ежедневно с 1-го по 7-й день от начала специфического лечения. В случае исчезновения паразитов в пределах этого периода дальнейшие исследования препаратов крови проводятся на 14, 21 и 28-й день от начала лечения. При выявлении резистентности и соответственно неэффективности лечения противомалярийный препарат заменяют на специфический препарат другой группы и исследование крови вновь повторяют по схеме, указанной выше.

Профилактика
Профилактика малярии основана на трех принципах: профилактика заражения, малярийного приступа и тяжелых осложнений. В связи с тем, что в настоящее время малярийная вакцина находится на стадии разработки, индивидуальная профилактика малярии проводится посредством мероприятий по защите от укуса комаров и приема антималярийных препаратов людьми, выезжающими в зоны, где распространена малярия. При выезде в указанные регионы необходимо выяснить, имеется ли опасность заражения малярией в конкретном районе, куда планируется поездка; на какой сезон приходится наибольший риск заражения и каков спектр резистентности возбудителя малярии к антималярийным препаратам.
Во время пребывания в местах, где распространена малярия, следует принимать меры предосторожности по защите от укусов комаров, спать в комнатах, где окна и двери затянуты сеткой, или под сетчатым пологом, желательно пропитанным инсектицидом; с сумерек до рассвета одеваться так, чтобы не оставлять открытыми руки и ноги; открытые участки тела обрабатывать репеллентом, особенно при пребывании на открытом воздухе в вечернее и ночное время.
Профилактический прием противомалярийных препаратов рекомендуется людям, выезжающим в очаги средней и высокой эндемичности [2]. Неиммунные женщины не должны посещать районы, эндемичные по малярии, в период беременности.
Рекомендации по химиопрофилактике следует давать с учетом комплекса факторов:
- уровень эндемии в очаге и период года (сезон дождей, сухой сезон);
- возможность быстрого исследования крови на малярию;
- вид деятельности и условия проживания в зоне риска (в частности, поездки в сельские районы, ночная работа и т.д.);
- длительность пребывания в зоне риска;
- показатели, характеризующие состояние здоровья (возраст, беременность, произведенная ранее спленэктомия, сопутствующие хронические заболевания).
В настоящее время препаратом выбора для профилактики малярии в районах, где отмечается резистентность возбудителей к хлорохину, является мефлохин. Мефлохин рекомендуется принимать 1 раз в неделю по 250 мг в течение всего периода пребывания в очаге, но не более 6 мес. В связи с возможными тяжелыми побочными реакциями при приеме галофантрина, связанными с нарушением ритма сердца, этот препарат для профилактики малярии не применяют. При приеме мефлохина возможны побочные реакции: тошнота, сердцебиение, головная боль, синусовая брадикардия. Изредка отмечаются судороги, психозы, сильное головокружение.
Противопоказания к применению мефлохина:
- беременность;
- психические заболевания;
- одновременный прием препаратов из группы b- блокаторов и антагонистов кальция.
В день приема мефлохина не следует водить автотранспортные средства.
В тех очагах, где сохраняется чувствительность возбудителей P. falciparum к хлорохину, и в очагах трехдневной малярии можно с целью профилактики использовать хлорохин в комбинации с прогуанилом (для взрослых - 300 мг основания хлорохина 1 раз в неделю и 200 мг прогуанила ежедневно). Противопоказания к профилактическому применению хлорохина:
- непереносимость;
- эпилепсия;
- псориаз.
Препараты следует начинать принимать до выезда в очаг, весь период пребывания в очаге в сезон, когда существует риск заражения, и в течение 4 нед после выезда из очага. Для выявления возможных побочных реакций на прием мефлохина этот препарат рекомендуется начинать принимать за 2 - 4 нед до выезда в очаг малярии; хлорохин - за 1 нед до выезда [2, 8].

РЕКОМЕНДАЦИИ ЛЮДЯМ, ПЛАНИРУЮЩИМ ВЫЕЗД В РЕГИОН,
ГДЕ РАСПРОСТРАНЕНА МАЛЯРИЯ [2]

* Применять меры защиты от укусов комаров.
* Принимать препараты для профилактики малярии до выезда в очаг, весь период пребывания в очаге в сезон, когда существует риск заражения, и в течение 4 нед после выезда.
* Ознакомиться с возможными побочными реакциями при приеме противомалярийных препаратов и противопоказаниями к их применению.
* Узнать симптомы малярии и быть готовым к возможному заболеванию, несмотря на прием препаратов для профилактики малярии. Узнать кто из местных врачей имеет опыт лечения малярии. Обеспечить себя препаратами для срочного самостоятельного лечения. Необходимо иметь препараты для трех курсов лечения малярии при пребывании в очаге в течение 6 мес.
* Всегда иметь при себе препараты на случай, если оказание срочной медицинской помощи невозможно.
* Дважды в год обследоваться у офтальмолога для выявления изменений в сетчатке пациентам, принимавшим профилактически 300 мг хлорохина (основания) в неделю в течение 2 лет. Если выявляются изменения в сетчатке, следует заменить хлорохин другим препаратом.
Следует подчеркнуть, что универсальные рекомендации, учитывающие все факторы и условия пребывания в очаге, не могут быть разработаны. Приведены лишь основные сведения, которые следует учитывать и применять к конкретным ситуациям. Также необходимо отметить, что в настоящее время нет химиопрепаратов, которые бы гарантировали защиту от заражения малярией. Химиопрепараты, используемые для профилактики, в высокоэндемичных зонах могут не воспрепятствовать заражению и способствовать более легким начальным проявлениям болезни, что может ввести больных в заблуждение, и они своевременно не обратятся к врачу. Клинические проявления малярии могут возникнуть через неделю после приезда в очаг и в течение 2 лет после выезда. Как отмечено выше, эффективное лечение достаточно легко обеспечить в начале болезни. Если же лечение вовремя не начато, то при тропической малярии может развиться синдром злокачественной малярии с относительно быстрым летальным исходом после появления первых симптомов.

Литература:

1. Malaria. In: Tropical Disease Research. Progress 1995 - 1996. WHO, TDR, Geneva, 1997;41-61.
2. International Travel and Health. Vaccination requirements and health advice. WHO, Geneva, 1996;104.
3. Olliaro P, Cattani J, Wirth D. Malaria: the submerged disease. JAMA 1996;275(3):230-34.
4. Steffen R, Heusser R, Machler R et al. Malaria chemoprophylaxix among European tourists in tropical Africa: use, adverse reactions, and efficacy. Bull WHO 1990;68(3):313-32.
5. Руководство по эпидемиологическому надзору за малярией в СССР (Ред. В.П.Сергиев). М., 1990; часть 1, 264 с; часть 2, 135c.
6. Warrel DA, Molyneux ME, Beales PF. Severe and complicated malaria, 2nd edituion. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 1990;84(Suppl 2):1-65.
7. Gilles HM. Management of severe and complicated malaria. WHO, Geneva, 1991;56.
8. Санитарные правила и нормы (Сан Пин 3.2.569-96 ). Профилактика паразитарных болезней на территории Российской Федерации. МЗ РФ, 1997;15-28.
9. WHO Model prescribing information. WHO, Geneva, 1995;126.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.


Генерация страницы 21.11.2017 10:56

 
Rambler's Top100